Ferritina Alta: Caso Clínico

El primer caso clínico describe a una mujer de 30 años, de ascendencia española, con una ferritina sérica marcadamente elevada (>1000 ng/ml) en mayo de 2014. El examen físico resultó normal, sin evidencia de hepatopatía crónica. Pruebas de laboratorio adicionales mostraron niveles normales de bilirrubina, tiempo de protrombina, AST, ALT y GGT, ligeramente elevados niveles de FAL, y resultados negativos para anticuerpos antinucleares (FAN), anticuerpos antimúsculo liso (ASMA), anticuerpos antimitocondriales (AMA), y serologías virales. Una biopsia hepática realizada en junio de 2014 reveló extensos depósitos de hierro hepatocitarios (Perls 4+/4) con mínima fibrosis portal (Masson). En un control en enero de 2017, la ferritina había disminuido a 450 ng/ml, aunque se reportó una mala adherencia al tratamiento. La paciente presentaba antecedentes de heridas de bala y enfermedad de von Willebrand, factores que no parecen estar directamente relacionados con la sobrecarga de hierro. Este caso resalta la importancia del seguimiento y la adherencia al tratamiento para el manejo efectivo de la sobrecarga de hierro, incluso en presencia de otras patologías.

El segundo caso clínico presenta a un varón de 70 años, también de ascendencia española, diagnosticado con hemocromatosis hereditaria en agosto de 2014. Similar al caso anterior, el examen físico no reveló hallazgos significativos. Los resultados de laboratorio mostraron un leve aumento en las transaminasas (AST y ALT), mientras que los niveles de bilirrubina, tiempo de protrombina, GGT y las serologías virales eran normales, al igual que los marcadores autoinmunes. Este paciente tenía antecedentes de problemas administrativos relacionados con la administración de eritropoyetina recombinante humana (rHu-EPO) y se le realizaron ecografías abdominales semestrales con la medición de alfa-fetoproteína (AFP). A diferencia del primer caso, este presenta un diagnostico claro de hemocromatosis hereditaria, mostrando la complejidad de la enfermedad y la necesidad de un diagnóstico diferencial preciso. La información adicional proporcionada incluye las dificultades administrativas con el acceso a rHu-EPO, aspecto que no se relaciona directamente con la hemocromatosis pero que indica una complejidad clínica adicional. Se destaca la necesidad de una atención integral al paciente, considerando no solo el diagnóstico principal sino también las otras condiciones preexistentes o concomitantes.

El documento introduce los síndromes por sobrecarga de hierro como un grupo de trastornos caracterizados por la acumulación progresiva de hierro en diferentes órganos. Se enfatiza que estas condiciones representan un problema clínico significativo, ya que el exceso de hierro puede provocar daño tisular y disfunción orgánica. Se menciona que estas condiciones suelen estar asociadas con mutaciones autosómicas recesivas que afectan genes que codifican proteínas reguladoras de la expresión del gen HAMP, resultando en una disminución de la síntesis de hepcidina, un péptido crucial en el control de la homeostasis del hierro. Se hace referencia a varias publicaciones científicas que abordan este tema (Le Lan C, et al. Gastroenterology 2011; Bacon RB et al. Hepatology 2011; Zoller H, Knisely AS. J Hepatol 2012; OMIM, http://www.omim.org (febrero 2015)), confirmando la relevancia y el interés científico de la investigación en este campo. La descripción general de los síndromes de sobrecarga de hierro sienta las bases para una comprensión más profunda de las diferentes formas en que el cuerpo puede verse afectado por un exceso de hierro, así como de las implicaciones clínicas y las estrategias de diagnóstico y manejo.

La sección se centra en la hemocromatosis hereditaria (HH), un tipo específico de síndrome por sobrecarga de hierro. Se describen las mutaciones genéticas que causan la HH, dividiéndolas en aquellas relacionadas con el gen HFE (homocigota C282Y, heterocigota compuesta C282Y/H63D) y las no relacionadas con HFE, como las mutaciones en los genes que codifican para la ferroportina (Cromosoma 2 – Gen SLC401 – AD – STf ↑/↓) y el receptor de transferrina 2 (TfR2) (Cromosoma 3 – Gen TfR2 – AR), así como la hemocromatosis juvenil (Crom.19 – Gen HAMP - AR). Se destaca que la severidad y penetrancia clínica de la HH pueden ser modificadas por factores tanto genéticos como ambientales. (Weiss G. Nat Genet Gastroenterol Hepatol 2010; Fracanzani AL et al.). La comprensión de la base genética de la HH es fundamental para el diagnóstico, la orientación familiar y el desarrollo de estrategias terapéuticas. La caracterización de las diferentes mutaciones genéticas subraya la heterogeneidad genética de la HH y la importancia de realizar estudios genéticos para un diagnóstico preciso. Se destaca la influencia de factores ambientales en la expresión clínica de la enfermedad, indicando la complejidad de la interacción genotipo-fenotipo.

Esta sección aborda la epidemiología y prevalencia de la hemocromatosis hereditaria, destacando la variabilidad geográfica de la distribución de la enfermedad y su frecuencia en diferentes poblaciones. Se proporciona la prevalencia de la mutación C282Y en poblaciones caucásicas de diversos países (Noruega, Irlanda, Alemania, Italia, Australia, Sudáfrica), con una frecuencia de 1/145-330. Se citan múltiples estudios que refuerzan la información presentada (Haute Autorité de Santé, 2005; Adams P, et al. N Eng J Med 2005; Millet J, et al. Am J Hum Genet 2007; EASL. J Hepatol 2010; Bacon RB, et al. Hepatology 2011). La información epidemiológica es crucial para la planificación de programas de detección y prevención de la HH, así como para la asignación de recursos para el diagnóstico y el tratamiento. El análisis de la prevalencia de la mutación C282Y en diferentes poblaciones proporciona datos esenciales para establecer grupos de riesgo y para diseñar estrategias de detección dirigidas a poblaciones específicas con mayor incidencia de la enfermedad.

El diagnóstico de la Hemocromatosis Hereditaria (HH) comienza con un análisis bioquímico de primer nivel, que busca detectar la sobrecarga de hierro. Este análisis incluye la medición de la ferritina sérica, la ferremia y la saturación de transferrina. Los valores de referencia para la ferritina son mayores a 200 µg/l en mujeres y mayores a 300 µg/l en varones. Una ferremia elevada, aunque no siempre presente, también sugiere sobrecarga de hierro. La saturación de transferrina superior al 45% es otro indicador relevante. Estos parámetros bioquímicos proporcionan una primera aproximación diagnóstica, indicando la necesidad de pruebas adicionales. Se citan diversas referencias que sustentan la importancia de estas pruebas bioquímicas en el diagnóstico inicial de la HH (Pietrangelo A. N Engl J Med 2004; O’Neil J, Powel L. Semin Liver Dis 2005; Brissot P, de Bels F. American Society of Hematology, 2006; EASL. J Hepatol 2010; Bacon RB, et al. Hepatology 2011). La combinación de estos marcadores bioquímicos aumenta la sensibilidad y especificidad del diagnóstico inicial, aunque es importante recalcar que la ausencia de alteraciones no excluye la posibilidad de HH.

Si los resultados del primer nivel sugieren sobrecarga de hierro, se procede a un estudio genético de segundo nivel para confirmar el diagnóstico de HH. Este estudio se enfoca en la identificación de mutaciones en el gen HFE, específicamente las mutaciones C282Y, H63D y S65C. La detección de estas mutaciones proporciona evidencia molecular de la enfermedad. Se menciona que en algunos casos se requiere una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico. El documento también hace referencia a la importancia de realizar pruebas genéticas a los familiares directos de los pacientes diagnosticados con HH. La información sobre la prevalencia de la mutación C282Y en la población general se presenta con datos de estudios previos (Campodónico M, et al. ALEH, 2000; Yamasato F, et al. AAEEH 2015). Finalmente, se enfatiza la necesidad de una adecuada interpretación de los resultados de las diferentes pruebas diagnósticas y se destaca que la ausencia de mutaciones en el gen HFE no excluye definitivamente el diagnóstico de HH, ya que existen otras causas de sobrecarga de hierro.

La sección subraya la importancia de una adecuada interpretación de los resultados de las pruebas diagnósticas, tanto bioquímicas como genéticas, para llegar a un diagnóstico preciso de la Hemocromatosis Hereditaria (HH). Se menciona que, aunque el estudio genético es fundamental, la ausencia de mutaciones en el gen HFE no descarta la presencia de la enfermedad, ya que existen otros genes y mecanismos implicados en la regulación de la homeostasis del hierro. Además, se enfatiza el rol de la biopsia hepática como una herramienta diagnóstica complementaria, especialmente útil en aquellos casos donde las pruebas bioquímicas y genéticas no son concluyentes. La biopsia hepática permite visualizar directamente los depósitos de hierro en el hígado mediante tinciones especiales como la de Perls, facilitando la confirmación del diagnóstico. Se hace hincapié en la necesidad de un enfoque integral que considere todos los resultados obtenidos, incluyendo el contexto clínico del paciente, para llegar a un diagnóstico preciso y oportuno. La correcta interpretación de los resultados de las pruebas diagnósticas es crucial para la toma de decisiones terapéuticas.

El documento comienza estableciendo el rol dual del hierro: es un micronutriente esencial para la vida, pero su exceso resulta tóxico. Se explica que el hierro, en exceso, cataliza reacciones que producen especies reactivas de oxígeno, desencadenando daño celular. Se enfatiza que este daño oxidativo es un mecanismo clave en la patogénesis de las enfermedades por sobrecarga de hierro. Se cita la obra de Han O. Metallomics 2011;3:103-109, como referente del metabolismo del hierro y su importancia en el funcionamiento orgánico. La comprensión de la función del hierro y sus efectos tóxicos cuando se acumula en exceso es fundamental para entender las consecuencias de las enfermedades por sobrecarga de hierro, incluyendo la hemocromatosis hereditaria. El texto establece la base para la posterior descripción de los mecanismos específicos de daño tisular causados por la sobrecarga de hierro.

Se describe la hepcidina como un péptido antimicrobiano que juega un papel fundamental en la regulación de la homeostasis del hierro. Actúa como el principal inhibidor de la liberación de hierro desde los enterocitos, hepatocitos, macrófagos y células placentarias hacia el torrente sanguíneo. Se resalta su importancia en la prevención de la sobrecarga de hierro. Se mencionan diversas referencias que respaldan su función en el metabolismo del hierro (Pietrangelo A. N Engl J Med 2004; O’Neil J, Powel L. Semin Liver Dis 2005; Brissot P, de Bels F. American Society of Hematology, 2006; EASL. J Hepatol 2010; Bacon RB et al. Hepatology 2011; VanWagner LB, Green RM. JAMA 2014). La comprensión de la función de la hepcidina es crucial, ya que su deficiencia o disfunción contribuye a la sobrecarga de hierro en condiciones como la hemocromatosis hereditaria. La regulación de la hepcidina es un objetivo terapéutico importante en el manejo de los desórdenes de sobrecarga de hierro.

La sección detalla los mecanismos de hepatotoxicidad del hierro. Se describe cómo la sobrecarga tisular de hierro induce lipoperoxidación de las membranas de las organelas celulares y lesión del ADN, resultando en daño hepático. Este daño se relaciona con la generación de radicales libres, exacerbado por el exceso de hierro. Se hace referencia a estudios que profundizan en el mecanismo de daño celular causado por el hierro (Ramm GA, RG Ruddell. Semin Liver Dis 2010). La comprensión de estos mecanismos patogénicos permite el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a mitigar el daño hepático. Se destaca la importancia de la prevención y el control de la sobrecarga de hierro para minimizar las consecuencias negativas en el hígado y otros órganos. La descripción de la hepatotoxicidad del hierro proporciona una visión detallada del daño a nivel celular y molecular provocado por el exceso de este mineral.

La hemocromatosis hereditaria (HH) se asocia a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, incluyendo disfunción endotelial y rigidez arterial. La sobrecarga de hierro en los tejidos, producto de la acumulación de hierro en exceso, causa lipoperoxidación de membranas de las organelas celulares, lo que interfiere con la función endotelial. Esto lleva a una disminución de la vasodilatación mediada por óxido nítrico (ON), contribuyendo a la disfunción endotelial. Se menciona un estudio comparativo entre pacientes con HH y un grupo control (Duarte M et al. AAEEH 2013) que demuestra esta asociación. La rigidez arterial, manifestada como rigidez aórtica, se asocia a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Se describe que la sobrecarga de hierro puede interferir con la función vascular normal, aumentando el riesgo de aterosclerosis, agregación plaquetaria, trombogenicidad e inflamación vascular. (Laurent S et al. Eur Heart J 2006; Cecelja M, Chowienczyk P. Hypertension 2009; Meroño T et al. Clin Sci 2015).

El documento describe la aterogénesis en la HH, destacando alteraciones en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL). Se observa la presencia de LDL pequeñas y densas, menores niveles de HDL3c, alteraciones en la composición química de las lipoproteínas y disfunción de la HDL. Estas alteraciones son de diferente tipo y magnitud según el genotipo. La disminución de la capacidad ateroprotectora de la HDL en pacientes con HH se relaciona con el daño oxidativo. Se plantea la hipótesis de que la depleción de CoQ10 podría ser un marcador de este daño oxidativo. El CoQ10 es esencial en el transporte de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial y su disminución puede indicar daño oxidativo. Se incluyen resultados de estudios que comparan los niveles plasmáticos de CoQ10 en pacientes con HH y controles sanos (Cordero MD et al. Arthritis Res Ther 2010; Martinefski M et al. AAEEH 2013). La evidencia sugiere una fuerte relación entre la sobrecarga de hierro y las alteraciones lipídicas, contribuyendo a un mayor riesgo cardiovascular.

El documento menciona la existencia de una fase subclínica y una fase clínica en la hemocromatosis hereditaria (HH). La fase subclínica se caracteriza por la acumulación de hierro en los tejidos sin manifestaciones clínicas evidentes, mientras que la fase clínica se presenta cuando la sobrecarga de hierro produce síntomas y signos clínicos. La distinción entre ambas fases es importante para la toma de decisiones terapéuticas y para el seguimiento del paciente. La detección de la fase subclínica a través de pruebas de tamizaje permite iniciar el tratamiento antes de que aparezcan complicaciones significativas. La progresión de la enfermedad y la aparición de síntomas dependerán de la cantidad de hierro acumulado y la respuesta individual del paciente. La ausencia de síntomas en la fase subclínica no implica la ausencia de daño orgánico, reforzando la importancia de la detección temprana.

Los objetivos principales del tratamiento de la HH son reducir la sobrecarga tisular de hierro y mantener bajos los niveles de hierro en los tejidos a largo plazo. El objetivo primario es reducir la sobrecarga de hierro hasta lograr niveles de ferritina sérica entre 20-40 ng/ml. Esto se puede lograr mediante flebotomías (sangrías) o, en casos específicos, con quelantes de hierro. Además de la reducción de la ferritina, el objetivo secundario es prevenir y tratar las complicaciones asociadas a la sobrecarga de hierro, como las complicaciones hepáticas, cardíacas y articulares. Se describe el tratamiento como un proceso que puede requerir tanto una fase de inducción para la reducción inicial de la ferritina como un posterior mantenimiento a largo plazo para evitar la recidiva. La estrategia terapéutica debe individualizarse según la gravedad de la enfermedad y las características específicas de cada paciente, requiriendo un estricto seguimiento.

Para concluir, el texto resalta la necesidad de una adecuada interpretación de las diversas pruebas diagnósticas para llegar a un diagnóstico correcto de HH. Menciona que la ausencia de mutaciones en el gen HFE no invalida el diagnóstico de HH, ya que pueden existir otras causas de sobrecarga de hierro. Además, enfatiza que en algunos casos la biopsia hepática se requiere para confirmar el diagnóstico. Finalmente, se aconseja la realización de pruebas genéticas a los familiares directos de los pacientes diagnosticados para la detección temprana de la enfermedad en individuos asintomáticos. Se destaca la necesidad de un manejo multidisciplinario considerando las particularidades de cada paciente. La correcta interpretación de los resultados diagnósticos, así como la elección del tratamiento adecuado, son cruciales para un buen pronóstico y calidad de vida.