Biosimilares: Regulación y Mercado

El documento comienza destacando el significativo crecimiento del mercado global de productos biológicos y biotecnológicos, alcanzando los 220 mil millones de dólares en 2016 y representando el 21% del mercado total de medicamentos. Se introduce el contexto argentino, señalando la existencia de producción local de biotecnológicos comercializados por más de 20 años, incluyendo ejemplos concretos como Filgrastim/Pegfilgrastim, Eritropoyetina, Hormona Foliculoestimulante, Rituximab y Bevacizumab. La exportación de estos productos al mercado internacional se menciona como un aspecto importante de la industria biotecnológica argentina. Esta sección establece la base del mercado global y sitúa a Argentina dentro de este contexto, presentando ejemplos concretos de biosimilares producidos a nivel local y su impacto en el comercio internacional. La información cuantitativa sobre el mercado global proporciona una perspectiva amplia, mientras que la lista de biosimilares argentinos define el alcance de la producción nacional.

La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) se presenta como la autoridad sanitaria nacional responsable de la regulación del sector. Se describe su adhesión al Programa de Cooperación en materia de Inspección Farmacéutica (PIC/S), un acuerdo de cooperación informal entre autoridades reguladoras que busca armonizar las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de medicamentos. Se detallan las diferentes direcciones dentro de la ANMAT, incluyendo la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos (DERM), destacando la importancia de la regulación en el proceso de registro de medicamentos. Se menciona la información disponible en el sitio web de ANMAT: normativa, formularios, requisitos, aranceles, un listado de expedientes en trámite de productos biológicos y proyectos de normativa. También se mencionan otros servicios como el sistema de gestión electrónica, firma digital, pago electrónico, el observatorio ANMAT y la información sobre el faltante de medicamentos. Se establece claramente la función crucial de ANMAT como organismo regulador en la industria farmacéutica argentina, detallando sus mecanismos de control y la información disponible para aquellos que buscan registrar productos en el país. Se subraya la importancia del cumplimiento de las BPF y de la cooperación internacional a través de PIC/S.

Esta sección describe los requisitos específicos para el registro de productos obtenidos por ADN recombinante, incluyendo medicamentos biológicos obtenidos a partir de fluidos biológicos o tejidos animales, y anticuerpos monoclonales. Se hace referencia a la Disposición 7075/11 para el Registro de Productos Biológicos, detallando la necesidad de información administrativa, indicaciones del producto, una descripción completa del proceso productivo y de envasado, la información de calidad fisicoquímica, farmacéutica y biológica del IFA y del producto terminado, estudios de estabilidad, y la documentación preclínica y clínica. Se mencionan aspectos como la demostración de la ausencia de agentes extraños o la capacidad de eliminarlos durante el proceso de fabricación, y los criterios de aceptación o rechazo de eventuales reprocesos. Se subraya la importancia de la información técnica detallada para el registro exitoso de los productos biológicos, cubriendo todo el ciclo de vida del producto, desde los materiales de partida hasta el producto terminado, incluyendo validaciones de procesos y métodos analíticos. Se hace mención a la Circular 007/12 y la Circular 008/12, que aportan información adicional sobre el proceso de registro. La documentación necesaria se presenta como exhaustiva y orientada a la transparencia y control de calidad.

La Disposición 7075/11 establece los requisitos para el registro de productos biológicos ante ANMAT. Se requiere información administrativa completa del solicitante y el titular propuesto del certificado. Es fundamental un resumen detallado de las características del producto, incluyendo rótulos y prospecto, así como la identificación de los establecimientos elaboradores. La documentación técnica abarca un capítulo dedicado a la descripción del proceso productivo y de envasado, incluyendo diagramas de flujo que muestren los parámetros de control de calidad, especificaciones y métodos analíticos empleados en cada etapa. Se debe demostrar la ausencia de agentes extraños o la capacidad de eliminarlos durante el proceso de fabricación, definiendo criterios de aceptación o rechazo para eventuales reprocesos. Otro capítulo crucial es el dedicado a la información de calidad fisicoquímica, farmacéutica y biológica, tanto del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) como del producto terminado (PT). Esto incluye especificaciones, límites y métodos analíticos para cada etapa del proceso productivo, así como información sobre materiales de referencia y estudios de estabilidad. La documentación debe abarcar todos los aspectos del proceso, desde los materiales de partida hasta el producto final, asegurando un riguroso control de calidad en cada etapa.

La sección dedicada a la información de calidad fisicoquímica, farmacéutica y biológica es fundamental. Se requiere una descripción exhaustiva del proceso productivo, incluyendo diagramas de flujo, métodos de fabricación y sus controles. La información debe abarcar la descripción del equipamiento, locales e instalaciones. Se necesita información sobre las validaciones de procesos, reprocesos y métodos analíticos no codificados. La documentación debe incluir detalles sobre los materiales de referencia utilizados, los estudios de estabilidad realizados y una evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños o externos. Es imprescindible la inclusión de referencias bibliográficas que respalden la información presentada. Esta rigurosidad en la documentación busca garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los productos biológicos registrados, cubriendo todos los aspectos relevantes del proceso de fabricación y control de calidad, desde la obtención de materia prima hasta el producto terminado. La atención al detalle en esta etapa es crítica para el éxito del proceso de registro.

Además de la información técnica detallada, se requiere información preclínica y clínica completa, incluyendo estudios de farmacocinética y farmacodinamia, seguridad y eficacia del producto. De acuerdo con la normativa vigente, se deben incluir los estudios de Fase I, evaluando la tolerabilidad y el perfil farmacocinético. El documento también menciona actualizaciones regulatorias, incluyendo la actualización de la Disposición 2819 sobre BPF con anexos específicos para biológicos, hemoderivados, radiofármacos y alérgenos, la actualización del anexo de la Disposición 7075, la creación de un nuevo flujograma para el registro de biológicos con enlaces a requisitos y formularios, la implementación de la trazabilidad según la Resolución PAMI N°1735/2016 y la Disposición 6301/2015, y la Disposición 10.564/2016 sobre consolidación de IFAs a trazar. La documentación debe reflejar el cumplimiento de las regulaciones actuales y las actualizaciones recientes en las normativas de ANMAT. La modernización del proceso de registro, incluyendo la transición a sistemas de expedientes electrónicos, y la emisión de informes en formato EMA sin cortes de plazo, también se destaca como una novedad importante. Se incluye la referencia a la guía de comparabilidad (en redacción), enfatizando la importancia de la comparabilidad para biosimilares. El documento refleja la evolución constante de las regulaciones y la necesidad de mantenerse actualizado en los requisitos para el registro de productos biológicos.

El desarrollo de biosimilares presenta varios desafíos. Comprender los potenciales problemas investigando el producto de referencia es crucial, incluyendo el análisis de agregados. Las restricciones patentarias representan un obstáculo significativo, así como la necesidad de lograr un objetivo de calidad estrecho o acotado, referenciado como 'Biosimilar corridor'. El documento menciona la necesidad de gestionar los tiempos, buscando reducirlos en la formulación final y el desarrollo del proceso para los estudios preclínicos y de Fase I. También se destaca la importancia de un análisis profundo de calidad, considerando el uso de matrices de formulaciones múltiples para asegurar la estabilidad a largo plazo y acelerada. Se debe considerar la interacción con la planta de elaboración para entender sus capacidades y evaluar las necesidades productivas del envase primario desde el comienzo del proceso. La investigación del producto de referencia es clave para comprender y mitigar riesgos potenciales, desde impurezas hasta aspectos de la formulación que impacten en la estabilidad y la administración. La búsqueda de eficiencias de tiempo y costos es un elemento crucial en la competitividad del desarrollo de biosimilares.

A pesar de los desafíos, el desarrollo de biosimilares ofrece importantes oportunidades. La posibilidad de reducir los tiempos y costos asociados al desarrollo de un nuevo medicamento es una ventaja significativa. Obtener menores tiempos para la formulación final y el desarrollo del proceso necesario para estudios preclínicos y de Fase I, representa una importante ventaja competitiva. La posibilidad de que el producto sea más fácilmente administrable, por ejemplo, a través del uso de dispositivos médicos, abre la puerta a nuevas estrategias comerciales. Utilizar la información pública disponible de agencias regulatorias como ANMAT, FDA, EMA, Health Canada y NIH puede acelerar el proceso de desarrollo, minimizando la necesidad de duplicar esfuerzos de investigación. Un análisis exhaustivo de la información existente puede optimizar los recursos, acortar el camino hacia la aprobación, y permitir la entrada al mercado con un producto competitivo y rentable. Un objetivo de calidad estrecho ('Biosimilar corridor') puede mejorar la calidad del biosimilar, haciendo este más competitivo. La combinación de eficiencia y rigurosidad en el proceso de desarrollo y regulación son claves para aprovechar las oportunidades que presenta el mercado de biosimilares.

El documento define un biosimilar, según la OMS (WHO), como un producto bioterapéutico similar en términos de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioterapéutico de referencia ya autorizado. Se enfatiza la necesidad de que el biosimilar propuesto tenga el mismo IFA, forma farmacéutica, concentración y vía de administración que el producto de referencia, así como las mismas indicaciones y posología. El producto de referencia debe estar autorizado por ANMAT u otra autoridad regulatoria con un nivel de legislación comparable, y debe ser un medicamento aprobado con un dossier completo. Esta definición proporciona el marco regulatorio para la evaluación de biosimilares, estableciendo los criterios mínimos de similitud que deben cumplirse para su aprobación y comercialización. La similitud no se limita a la composición química sino que abarca aspectos esenciales relacionados con la seguridad y eficacia terapéutica. Se destaca la importancia de un producto de referencia previamente aprobado y con una regulación comparable.

Para demostrar la comparabilidad, el documento menciona la necesidad de estudios preclínicos y clínicos comparativos. Estos estudios deben evaluar el comportamiento in vivo del IFA y/o PT, comparando los perfiles de impurezas, y considerando la información post-comercialización de productos similares, incluyendo la experiencia clínica del producto de referencia u otros biosimilares. La Disposición 7729/11 indica que los requerimientos, profundidad y amplitud de estos estudios dependerán de la naturaleza y complejidad estructural del producto, el sistema de expresión y los controles implementados. Se hace hincapié en el control de materiales de origen biológico, incluyendo la seguridad viral y la ausencia de agentes adventicios. El proceso requiere una evaluación exhaustiva del biosimilar en comparación con el producto de referencia para garantizar similitud en términos de calidad, seguridad y eficacia. Se subraya la importancia de la información post-comercialización para complementar los datos obtenidos de los estudios preclínicos y clínicos, demostrando la seguridad y eficacia a largo plazo del biosimilar.

La sección sobre comparabilidad destaca la importancia de las técnicas analíticas para la evaluación y aprobación de biosimilares. Se menciona la necesidad de un profundo análisis de comparabilidad, incluyendo análisis del envase primario y evidencia de lotes piloto y materiales crudos. La documentación adjunta para la aprobación regulatoria puede ser extensa (aproximadamente 1000 páginas). El proceso implica la evaluación de la consistencia, validación y estabilidad del IFA e intermediarios, incluyendo la transferencia de tecnología y la documentación de Certificados de Análisis (COA) de los materiales crudos. Se requiere la evaluación de lotes piloto del producto terminado y los registros de producción del IFA y PT. La información peritada abarca aspectos cruciales del IFA, desde la generación del clon productor hasta la caracterización de las biomoléculas, y los registros de producción del producto terminado, incluyendo la estabilidad del PT. La exigencia de una documentación completa y detallada subraya la importancia de la evidencia científica rigurosa para demostrar la comparabilidad y asegurar la calidad, seguridad y eficacia del biosimilar.